Капулло начинал свою карьеру как начинающий художник-самоучка. Он был под влиянием работ Джона Буссема. Он начал свою творческую деятельность с работы в коммерческой рекламе.

Его первая работа в комиксах была публикация под названием Gore Shriek, которая была опубликована в магазине комиксов Fantaco Enterprises в Олбани,Нью-Йорк. Gore Shriek был выполнен в жанре хоррор и была специально помечена как «не предназначена для детей» из-за насильственного и графического содержимого комикса. Благодаря успеху малой серии комиксов и после её завершения, Капулло начал работу в Marvel Comics, где он трудился над журналами Quasar, X-Force и What If?. Три года художник параллельно с Marvel работал на других различных работах. После того, как Капулло начал работать в Marvel, он начал создавать небольшие инди-проекты.

Макфарлейн, Тодд, который покинул Marvel Comics, чтобы основать Image Comics, заметил работу Капулло в X-Force, и убедил его стать художником в комиксе Спаун. Первый выпуск над которым работал Капулло был 16 выпуск, а затем занял пост художника с 26 номера. Капулло с тех пор нарисовал много обложек для многих публикаций Image, в том числе различные врезки и варианты Спауна, и собственную минисерию The Creech. Капулло помог Макфарлейну в создании рисунков и арта для двух тематических контроллеров Halo 3.

Капулло предоставляет макеты для комикса Haunt, который дебютировал в октябре 2009 года. Макет карандашом был сделаны Райан Оуттли до 6 выпуска, а Грег Капулло взял на себя роль ответственного в серии; рисунки чернилами были созданы Тоддом Макфарлейном.

В июне 2011 года в рамках объявление DC о том, что они будут перезапускать все линии супергерев, Капулло был объявлен новым постоянным художником в Batman, наряду с писателем Скоттом Снайдером. В связи с этим, он оставил свою работу по созданию журнала Haunt.